《神秘海域》系列是索尼旗下主机平台最具影响力的作品之一，《神秘海域4》与前作相比，风格上会有一些转变，本作将是该系列中比较“黑暗”的一作，而且会比以前更加重视剧情。游戏的故事发生在《神秘海域3：德雷克的诡计》三年后，所在地为马达加斯加殖民地，场景从印度洋上的东非国家一贯穿到各种白雪皑皑的室外，兄弟两人将会对抗反派宝藏猎人Rafe以及Nadine。除了堤防敌人的阴险狡诈以外，德雷克还要时刻提防山姆的各种鲁莽行径。